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姓名: 李 勇
职称:主任医师
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中国成人急性淋巴细胞白血病诊断与治疗专家共识
来自: 作者: 浏览:次 发布时间:2014-12-19 17:41
急性淋巴细胞白血病(ALL)是一种生物学特征和临床异质性很大的疾病,以骨髓和淋巴组织中不成熟淋巴细胞的异常增殖和聚集为特点。 20 世纪70 年代之前,细胞形态学、细胞化学是唯一的诊断工具,此后逐渐发展为细胞形态学、细胞化学、细胞遗传学(常规细胞遗传学)、免疫表型[多参数流式细胞术(MFC)]、分子细胞遗传学[荧光原位杂交(FISH),比较基因组杂交技术]、分子生物学(大多数以PCR为基础的技术和测序)等相结合的综合诊断模式。 可见ALL的诊断分类是一个逐步完善、多步骤的过程,ALL的现代检查、诊断方法应包括精确的免疫学、细胞遗传学和分子生物学。这些方法的结合有助于精确的诊断、确定预后相关因素、微小残留白血病的检测标记,设计针对性的治疗策略。 一、ALL诊断方法的演进 ALL诊断分型主要有FAB(French-American-British)和WHO(World Health Organization)两种标准。FAB标准主要以细胞形态学为基础,要求骨髓中原始淋巴细胞比例超过30%。 FAB协作组于1976 年用Romanowsky 染色观察血片及骨髓涂片,根据细胞大小、核质比例、核仁大小及数量、细胞浆嗜碱程度等,辅以细胞化学染色对ALL 各亚型细胞特征进行描述。但是单纯的形态学诊断存在很大的局限性,准确性有限。 ALL患者的免疫表型分析不仅可以确定受累的系列(B或T细胞系),还可以进一步分析临床重要的亚型,是ALL分型最为重要的检查之一。 目前临床上常用的ALL免疫学分型方法主要参考欧洲白血病免疫学分型协作组(EGIL)的标准。1994 年在法国召开的EGIL会议上,提出ALL的四型21类法,即先按T、B淋巴细胞系和髓系抗原积分系统确定不同抗原积分,再按积分和抗原表达及分化程度把ALL 分为四大类型(裸型、纯型、变异型、多表型)21 个亚型。 1995 年发表了简化后的EGIL 分型、1998 年又进行了修改(即本共识中推荐的免疫学分型)。在此基础上99%的病例可以确诊;成人ALL中B-ALL占75%,T-ALL占25%,25%~30%的成人ALL表达髓系相关抗原。 越来越多的证据表明染色体缺陷和分子异常可以有规律地出现在ALL患者,这些为更好地认识ALL、确定不同的预后相关因素奠定了基础。60%~80%的B-ALL 和35%~60%的T-ALL患者有染色体核型异常。 ALL患者的染色体核型异常分为倍体异常和结构异常。倍体异常指染色体数量的异常;结构异常最常见的是平衡易位,平衡易位常导致交叉基因的融合。这些基因重排常与不同的免疫学亚型有关,在儿童和成人ALL中的发生率不同。 成人ALL最常见的细胞遗传学异常是Ph 染色体的异常,即[t(9;22)/BCRABL];发生率由儿童的5%至老年患者的40%~50%。Ph 染色体常见于前体B-ALL,免疫表型常同时表达异常的髓系抗原。 少数患者BCR-ABL重排呈隐匿性,即染色体分带技术无法发现,只有在电子显微镜的间期FISH(IP-FISH)或RT-PCR可以发现。在实验研究手段增多、对疾病认识提高的基础上,1985年4 月由Van den Bergh 等在比利时组成了第一个MIC(形态学、免疫学、细胞遗传学)研究协作组,讨论并制定了ALL的MIC分型。 高分辨染色体分带技术及分子生物学技术的应用,使ALL分型又前进了一步,出现了MICM(形态学、免疫学、细胞遗传学及基因分型)分型。这种分型模式对于判断预后、指导治疗及微小残留白血病细胞的检测有重要意义。 造血和淋巴组织肿瘤的WHO 分类于2001 年正式发表。这一分类将急性髓系白血病的分界线定为幼稚细胞比例≥20%,分型的依据主要是MICM 标准。在这一分类中ALL 分为前体B-ALL/原始淋巴细胞(淋巴母细胞)淋巴瘤(B-LBL)和前体T-LBL。 而将FAB 分型的ALL-L3 命名为Burkitt 淋巴瘤/白血病(BL),归入成熟B 细胞肿瘤。认为ALL 和LBL 是同一疾病的两种不同临床表现,骨髓中原始细胞>25% 时诊断ALL,原始细胞≤25% 时诊断为LBL。 WHO 2008分类仍将ALL归入前体淋巴细胞肿瘤,并进行了新的以免疫学为基础、结合分子生物学及遗传学的分类。在WHO2008分类中将前体淋巴细胞肿瘤分为B淋巴母细胞白血病/淋巴瘤(NOS,非特指型)、伴重现性细胞遗传学异常的B淋巴母细胞白血病/淋巴瘤、T淋巴母细胞白血病/淋巴瘤三大部分。 Burkitt 淋巴瘤/白血病依然归入成熟B 细胞肿瘤,同时强调形态学、遗传学、免疫表型三项指标均不能作为Burkitt 淋巴瘤/白血病的金标准,不能仅依据一项指标诊断,而应综合考虑多项指标确诊。 在WHO的两次分类中均未涉及ALL患者(无淋巴瘤特点的患者)诊断所需要的骨髓原始细胞比例的基线值。2012年美国癌症综合网(NCCN)首次发表了成人ALL诊断、治疗的指南,提出骨髓中原始/幼稚淋巴细胞比例≥20%才可以诊断ALL,这一比例不同于以往的FAB标准,而和WHO急性髓系白血病的诊断要求保持了一致;本共识采纳了这一比例。 中国成人ALL诊断和治疗的专家共识根据国际上关于ALL 的分型诊断标准和国内ALL 诊断、分型的现状提出了诊断ALL的最基本要求,有助于提高我国ALL的确诊率,减少误诊、误治。 二、基因组学研究在ALL诊断和预后中的意义 细胞遗传学异常是ALL患者的常见事件,对ALL患者分类和危险度分层至关重要。但约30%的儿童ALL和50%的成人ALL患者缺少与临床相关的细胞遗传学异常。基因组学研究在一定程度上弥补了这一缺陷,在成人ALL 中日益受到重视。 基因组学研究主要包括全基因/外显子/转录组测序分析、基于基因芯片技术的基因组多态性分析以及表观遗传学研究等。这些研究有助于确定拷贝数的改变(copynumber alterations,CNA)、确定相关的致病基因和预后相关基因等。 如Strefford 等采用基因芯片为基础的比较基因组杂交技术(aCGH)检测了58 例ALL患者的拷贝数;83%的患者存在CNA,常累及21、9、6、12、15、8、17 号染色体。9p缺失全部累及CDKN2A位点,12p 缺失累及ETV6基因。复杂CNA涉及6、15、21 号染色体,涉及多个区域的丢失和获得。21 号染色体的CNA涉及一个共同区域的获得和端粒的部分缺失。 其他重现性异常包括dim(13q)、dim(16q)、enh(17q)。Mullighan 等采用高分辨单核苷酸多态性芯片和基因组DNA测序方法分析了242 例儿童ALL 患者,在40%的前体B-ALL 患者发现B 淋巴细胞发育、分化过程中主要调控因子编码基因存在缺失、扩增、点突变和结构重排。 PAX5基因是体突变最常见的靶点,31.7%的患者发生改变;PAX5突变导致PAX5蛋白表达的下降或寡态性(hypomorphic)位点的产生。也发现TCF3(E2A)、EBF1、LEF1、IKZF1、IKZF3存在表达缺失。 IKZF1基因编码淋巴细胞转录因子IKAROS。IKZF1基因位于染色体7p12,该基因缺失是B-ALL 较常见的异常之一,见于28.6%的B-ALL 患者,约84%的BCR-ABL1 阳性ALL 患者中检测到IKZF1 缺失。 具有IKZF1 异常的BCRABL1阴性ALL与BCR-ABL1阳性基因表达特征相似,这表明IKZF1 异常的BCR-ABL 阴性ALL 患者可能存在尚未鉴别出的活化的酪氨酸激酶异常,这些患者也称为Ph样ALL。细胞因子受体样因子2(CRLF2),位于Xp22.3,Yp11.3,CRLF2 高表达见于约15%的无其他分子异常(如MLL、TCF3、TEL、BCR/ABL)的成人B-ALL,为预后不良因素。 在B-ALL 中CRLF2 高表达转录调控信号与BCR/ABL 信号部分重叠,可能与BCR/ABL阴性患者应用酪氨酸激酶抑制剂有一定疗效有关。Notch1 基因定位于染色体9q34,编码Notch1 受体。 正常Notch1 受体介导的信号转导在造血干细胞向T细胞分化、T细胞受体基因的重排和CD4+CD8+T细胞谱系定向发育、以及外周T 细胞的分化及活化中均发挥重要作用。 约50%的T-ALL 患者可检测到NOTCH1 活化型突变,但NOTCH1 对ALL 患者预后影响尚不明确,GRAALL 研究表明NOTCH1或FBXW7突变成人ALL患者预后较好。 ECOG E2993研究结果也提示NOTCH1 和FBXW7野生型成人T-ALL 患者无事件生存率低于突变型。另外,基因组分析还有助于分析免疫学、遗传学或分子生物学特点相似的ALL 患者基因表达的不同,结果有助于确定系列的起源、细胞转化的不同机制及指导制定个体化的治疗策略。 三、成人ALL的预后判断 儿童和成人ALL的治疗效果均受治疗方案、临床特征、白血病细胞的遗传学、宿主的药代动力学和药物遗传学、全基因表达谱(基因组研究)、治疗的早期反应等多种因素的影响。 关于成人ALL 预后分组的标准各家不尽一致,列举部分有代表性的临床研究的分组情况:MRC UKALLXII/ECOG E2993 临床研究中确定的高危患者标准为:①年龄超过35 岁;②达完全缓解(CR)的时间超过4 周;③诊断时白细胞计数:B-ALL>30×109/L、T-ALL>100×109/L。低危组的标准:①年龄小于35 岁;②达CR的时间小于4 周;③诊断时白细胞计数:B-ALL<30×109/L、TALL<100×109/L。根据这一标准,Ph阴性ALL患者标危组的5 年总生存率为54%,而高危组仅为29%。 德国常用的预后分组标准(以BFM-95 方案为例):高危组(HR):泼尼松反应不良(PPR)、第33 天仍未达CR、t(9;22)和(或)BCR/ABL阳性、t(4;11)和(或)MLL/AF4;中危组(MR):不符合高危组标准、诊断时WBC≥20×109/L、年龄小于1 岁或大于6 岁、T-ALL;标危组(SR):不符合高危组标准,诊断时WBC<20×109/L、年龄1~6岁、非T-ALL。 美国M.D.Anderson 癌症中心CC 的分组标准采用了积分方式,主要指标包括:①年龄:<45 岁为0 分,≥45 岁为1分;②体能状态(ECOG):0~2为0 分,3~4为2 分;③诊断时白细胞计数<50×109/L 为0 分,≥50×109/L 为2 分;④FAB分型:L2 为1 分,其他为0 分;⑤染色体核型:Ph 阳性为2 分,其他为0 分;⑥达CR的疗程数:1 疗程为0 分,≥2 疗程为2 分;⑦第14 天骨髓原始细胞比例:≤5%为0 分,>5%为1 分。 根据上述方法分为低危组(0~1分)、中危组(2~3分)、高危组(≥4 分),分别占病例总数的37%、36%、27%,5 年生存率分别为52%、37%、10%。Gökbuget 等在2008 年欧洲血液学年会上提出成人ALL的预后因素危险度分层标准(表1),该标准更加详细,包括了一些尚有争议、有待进一步验证的问题。 这一标准目前在国内实行还有一定难度。Burkitt 淋巴瘤/白血病预后差异很大,高危因素包括:①疾病晚期;②体能状态差(ECOG评分2~4 分);③国际预后指数高;④年龄>40 岁;⑤血清乳酸脱氢酶(LDH)升高;⑥初始治疗失败;⑦贫血;⑧Burkitt 淋巴瘤患者外周血出现原始细胞;⑨中枢神经系统浸润;⑩骨髓浸润/白血病;⑪巨大瘤块(>10 cm)等。总之,我们建议在临床工作中根据危险度分组给予患者合理的治疗。



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